Los monarcas sintieron el mal trato dado a su almirante, algo lo desagraviaron, pero no lo repusieron en sus oficios perdidos. Prometieron que lo harían, mientras le encargaban el cuarto viaje. Con cuatro navíos y 150 hombres partió de Cádiz el 11 de mayo de 1502. El objetivo era encontrar un paso que permitiera llegar a la Especiería ya que Colón seguía creyendo que la zona antillana era la antesala de Asia. Para atravesar el Océano, siguió una ruta parecida al segundo viaje. Llevaba orden de no detenerse en Santo Domingo. Atravesó el Caribe hasta el cabo de Honduras; siguió hasta el de Gracias a Dios y recorrió la costa de Panamá. No encontró lo que buscaba: ni paso, ni oro, ni especias, pero en cambio sí tuvo muchas penalidades y sufrió la pérdida de dos barcos. El 1 de mayo de 1503 ponía rumbo a La Española, pero se vio obligado a recalar en Jamaica, en la bahía de Santa Ana, donde tuvo que encallar los dos barcos y esperar. La hazaña de Diego Méndez y Bartolomé Fiesco logrando llegar en dos canoas desde Jamaica a La Española logró salvarlos. El 28 de junio de 1504, dejaban Jamaica y el 12 de septiembre, en dos navíos, se dirigían a España. Después de arribar a Sanlúcar de Barrameda el 7 de noviembre de 1504, fracasado y enfermo, siguió hasta la corte y reclamó infructuosamente sus derechos. Murió el 20 de mayo de 1506 en Valladolid.
El cuarto viaje